Creatinina e bilirubina: interferenza

Che cos'è l'interferenza della bilirubina sulla creatinina

La bilirubina è un interferente noto nel dosaggio della creatinina sierica. Nei campioni itterici, il pigmento altera la lettura colorimetrica e il risultato non riflette più soltanto la creatinina del paziente.

L'effetto dipende dal metodo. Le linee guida KDIGO 2024 sulla malattia renale cronica riportano che i dosaggi enzimatici sono più specifici per la creatinina e meno soggetti a interferenze cromogene, come ittero ed emolisi, rispetto al metodo di Jaffé, e raccomandano il metodo enzimatico ogni volta che è possibile.

Uno studio svizzero (Frey e collaboratori), su 15.618 campioni, ha confrontato il metodo di Jaffé e quello enzimatico dello stesso produttore. Senza ittero, la differenza media era del 3,97%. Con bilirubina tra 5 e 20 mg/dL era del 10,9%; tra 20 e 53 mg/dL arrivava al 43,4%. Gli autori hanno concluso che la differenza può portare a sottostimare la funzionalità renale.

Il problema pesa nei pazienti epatopatici, che hanno spesso bilirubina alta e necessitano di una creatinina affidabile. Il rapporto AST/ALT (rapporto di De Ritis) fa parte della stessa valutazione epatica.

Perché la calcolatrice non calcola una creatinina corretta

Lo strumento non applica alcun fattore di correzione, per una decisione basata sulle fonti. Tre motivi sostengono questa scelta:

• Il verso dell'errore cambia con il reagente. Gli studi con il Jaffé classico descrivono un'interferenza negativa, che abbassa la creatinina. Nello studio di Frey e collaboratori, con il Jaffé di nuova generazione di un produttore, i valori sono risultati più alti di quelli del metodo enzimatico nei campioni molto itterici.
• Anche l'entità dell'errore cambia. Le differenze medie citate valgono per una coppia di reagenti su un unico analizzatore e non si trasferiscono ad altri sistemi.
• La soluzione pubblicata è analitica. Le KDIGO 2024 raccomandano il metodo enzimatico, e tecniche come la preincubazione con idrossido di sodio riducono l'errore nel dosaggio stesso.

La calcolatrice non applica alla creatinina alcun fattore legato al sesso, perché questo aggiustamento non ha relazione con la bilirubina. Equazioni come quella della velocità di filtrazione glomerulare (CKD-EPI 2021) tengono già conto del sesso nei propri coefficienti.

Come usare la calcolatrice: dati, unità e calcoli

La calcolatrice richiede tre dati dello stesso campione:

1. Creatinina sierica misurata, in mg/dL, maggiore di zero e fino a 30 mg/dL.
2. Bilirubina totale, in mg/dL, da 0 a 80 mg/dL.
3. Metodo della creatinina: Jaffé, enzimatico o “non so” (opzione predefinita).

Con questi dati mostra:

• la creatinina in µmol/L, moltiplicando i mg/dL per 88,4, fattore della tabella di conversione delle KDIGO 2024;
• la bilirubina in µmol/L, moltiplicando i mg/dL per 17,1, fattore che deriva dalla massa molare della bilirubina (584,7 g/mol);
• la fascia di bilirubina dello studio di Frey e collaboratori (sotto 5, da 5 a 20 e 20 mg/dL o più), con la differenza media tra metodi osservata in ciascuna fascia;
• un'indicazione in base al metodo inserito.

Creatinina (µmol/L) = creatinina (mg/dL) × 88,4
Bilirubina (µmol/L) = bilirubina (mg/dL) × 17,1

Valori fuori dagli intervalli accettati, come creatinina zero o bilirubina negativa, generano un messaggio di errore che indica che cosa correggere.

Esempio svolto con la calcolatrice

Caso ipotetico: creatinina 1,2 mg/dL dosata con il metodo di Jaffé, in un campione con bilirubina totale di 12 mg/dL.

1. Creatinina in unità SI: 1,2 × 88,4 = 106,08, mostrata come 106 µmol/L.
2. Bilirubina in unità SI: 12 × 17,1 = 205,2, mostrata come 205 µmol/L.
3. Fascia: 12 mg/dL è tra 5 e 20, “interferenza possibile”. Nello studio di Frey e collaboratori, la differenza media tra Jaffé ed enzimatico in questa fascia era del 10,9%.
4. Indicazione per il Jaffé: chiedere al laboratorio il dosaggio con metodo enzimatico.

La calcolatrice restituisce esattamente questi valori e testi. Nota che non trasforma 1,2 in un altro numero: una differenza media del 10,9% in uno studio non dice di quanto, né in quale direzione, abbia sbagliato questo campione con questo reagente. La risposta arriva da un nuovo dosaggio.

Se lo stesso campione fosse stato dosato con metodo enzimatico, la fascia sarebbe la stessa, ma l'indicazione diventerebbe verificare il limite di interferenza del reagente.

Come interpretare il risultato e che cosa fare dopo

Il risultato indica il rischio che la bilirubina abbia alterato la creatinina, e non un valore corretto.

• Sotto 5 mg/dL: nello studio di riferimento, Jaffé ed enzimatico concordavano bene, con una differenza media del 3,97%.
• Da 5 a 20 mg/dL: la differenza media saliva al 10,9%. Con il Jaffé conviene richiedere il dosaggio enzimatico.
• 20 mg/dL o più: la differenza media arrivava al 43,4% tra 20 e 53 mg/dL. La creatinina con Jaffé non va usata senza conferma.

In qualsiasi fascia, usa la creatinina misurata, preferibilmente enzimatica, nelle equazioni di funzionalità renale. Non applicare fattori propri prima di calcolare la velocità di filtrazione glomerulare (MDRD) o la CKD-EPI. In presenza di ittero importante, consulta il laboratorio: indica il metodo, l'indice di ittero del campione e il limite di interferenza validato per il reagente. L'interpretazione della funzionalità renale spetta al professionista che segue il paziente.

Metodi di dosaggio, errori comuni e checklist

La scelta del metodo di dosaggio conta più di qualsiasi calcolo fatto dopo. La tabella riassume le differenze descritte nelle KDIGO 2024 e nello studio di Frey e collaboratori.

Errori comuni:

• applicare un fattore fisso per “correggere” la creatinina itterica;
• confrontare nel tempo creatinine ottenute con metodi diversi;
• usare la bilirubina di un altro campione;
• inserire valori in µmol/L nei campi in mg/dL.

Checklist:

1. Quale metodo ha usato il laboratorio, Jaffé o enzimatico?
2. La bilirubina è dello stesso campione?
3. Il referto segnala un'interferenza da ittero?
4. Il valore che entra nell'equazione di funzionalità renale è quello misurato?

Confronto con altri modi di valutare la funzionalità renale

La creatinina sierica isolata è solo il punto di partenza della valutazione renale. Le linee guida KDIGO 2024 raccomandano di stimare la velocità di filtrazione con un'equazione validata, invece di usare la creatinina da sola.

• VFG stimata con la CKD-EPI 2021: usa creatinina, età e sesso, senza etnia. È l'equazione raccomandata dalla National Kidney Foundation.
• VFG con la MDRD: equazione precedente, meno precisa per filtrazioni superiori a 60 mL/min/1,73 m².
• Clearance della creatinina con urine temporizzate: misura la creatinina nelle urine e nel sangue. Le KDIGO 2024 considerano la raccolta soggetta a errori. Vedi la calcolatrice della clearance della creatinina.
• Cistatina C: un altro marcatore di filtrazione, che non subisce l'interferenza cromogena della bilirubina sulla creatinina. Le KDIGO 2024 suggeriscono di considerare equazioni con cistatina C in circostanze specifiche, da sole o combinate con la creatinina.

Nei pazienti con ittero, tutte le stime basate sulla creatinina ereditano l'interferenza del metodo. Per questo la verifica comincia in laboratorio.

Domande frequenti su la creatinina nei campioni con bilirubina elevata

Bibliografia

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024;105(4S):S117-S314. Leggi
2. Frey K, Gawinecka J, von Eckardstein A, Saleh L. Bilirubin interference in creatinine assays: cross-sectional analysis of the impact on the MELD score and CKD staging using Jaffe vs enzymatic methods. Swiss Med Wkly. doi:10.57187/4707. Leggi